Гиппократ не рад. Путеводитель в мире медицинских исследований

Вообще этот вопрос, наверно, немного странно звучит в XXI веке. Человек болел всегда. Он не всегда так долго жил, как сейчас, но жить хорошо ему хотелось, несмотря на то, что рядом куча хищников, пещеру завалило и вовсю идёт война с соседним племенем. История медицины начинается именно тогда и охватывает огромнейший период времени. Изучением этого вопроса занимаются как археологи, так и антропологи, хотя о многом мы можем только догадываться.

Люди в доисторическую эпоху, естественно, не обладали всем арсеналом современных врачей. Но некоторые представления о строении человеческого тела у них всё же имелись, так как в некоторых общинах был распространён каннибализм^[1]. Лечились люди всем, что видели вокруг, в основном различными растениями. О применении растений в качестве лекарств свидетельствуют различные находки. Так, в образцах зубного камня неандертальцев, останки которых были обнаружены в пещере Эль-Сидрон (Испания), были идентифицированы остатки ромашки и тысячелистника. Эти растения горькие, поэтому в пищу они точно не годятся, ведь горький вкус обычно сигнализирует о ядовитости растения^[2].

Действительно, эти растения считаются лекарственными. Так, из различных видов ромашки были выделены биологически активные компоненты, которые сейчас используются в качестве лекарственных препаратов или компонентов косметических средств. Интересно, что некоторые из этих компонентов обладали не только антимикробными свойствами, но даже были способны препятствовать окислению, оказывать противовоспалительное и успокаивающее действие, уменьшать частоту наследственных изменений (мутаций). Правда, сразу стоит оговориться, что все эти замечательные свойства в основном были показаны in vitro и in vivo, а испытания с участием человека или отсутствуют, или же имеют серьёзные ограничения^[3]. Практически это означает, что какой-то эффект, конечно, наблюдается, но не факт, что в организме человека он будет таким же или вообще будет. Если эффект от какого-то растительного компонента всё же наблюдается, гораздо логичнее в XXI веке не «есть траву» (ведь от других веществ может легко развиться аллергическая реакция), а выделить этот компонент и насинтезировать в большом количестве.

У наших предков были большие проблемы с опорно-двигательным аппаратом: они часто падали, ушибались, ломали конечности. Все эти травмы осложнялись тем, что антисептиков в то время не было, поэтому в рану попадало большое количество микробов. Из-за этого рана могла стать причиной серьёзного заражения, а люди вообще жили довольно недолго, но обычно в научной литературе упоминается продолжительность жизни в пределах 20–35 лет^[4].

Однако наши предки весьма преуспели в хирургии: они практиковали трепанацию черепа. Цель такой операции для исследователей пока не ясна, но предполагается, что она была частью магического ритуала для излечения, например, от головной боли^[5]. Вне зависимости от того, что двигало целителями, операция производилась с невероятной точностью: здоровье и целостность мозга старались не нарушать. Трепанацию при этом проводили не только людям, но и животным (рис. 2). Самое интересное, что первобытные люди могли успешно проводить операции, пациенты выживали, несмотря на антисанитарные условия. Почему так происходило — пока вопрос не выясненный ^[5,6].

Рис. 2. Череп коровы с отверстием в правой лобной кости.

Размер линейки — 10 см

По мере развития цивилизаций наукам стало уделяться куда больше времени. Древние египтяне одни из первых, пожалуй, разработали систему общественного здравоохранения. У древних египтян были так называемые Дома Жизни, самые ранние из которых датируются примерно 2200 г. до н. э.^[7] Эти древние институты являлись научными и образовательными центрами, в которых в том числе обучались медицине. Египтяне, конечно, верили в сверхъестественное, но благодаря практике бальзамирования многое узнали о строении человеческого организма.

Важнейшую роль в древнеегипетской медицине играла гигиена. Во многом они опередили своё время: древние египтяне практиковали очищение от шлаков и токсинов. Геродот писал, что каждый месяц в течение трёх последовательных дней они принимали средства для рвоты и слабительное, чтобы улучшить своё здоровье. Они полагали, что все болезни приходят из пищи, поэтому, мол, и надо выводить периодически из себя всякую гадость^[8]. Кроме того, Геродот описывал египтян как пышущих здоровьем людей и полагал, что своим крепким здоровьем египтяне были обязаны климату^[9].

Кроме того, в Древнем Египте жил такой замечательный человек, как Имхотеп. Имхотеп был мастером на все руки: он был и зодчим, и поэтом, и жрецом, а потом выяснилось, что он ещё и врач. Египтяне его очень уважали и даже поклонялись. Надо сказать, не без повода. Ему приписывают звание основоположника египетской медицины, так как он, мол, написал учебник по хирургии и описал диагностику и терапию 200 заболеваний^[10].

В Азии по сей день почитают традиционную китайскую и индийскую медицину. Аюрведа, иглоукалывание, лечение травами и особый массаж дошли до наших дней. Правительство Индии, например, вообще создаёт институты аюрведы по всему миру, чтобы сохранить эту практику лечения, хотя эффективность аюрведы весьма сомнительна. Есть подтверждения, что некоторые методики и средства, используемые в аюрведе, могут быть эффективны, например куркума может помочь справиться с артритом, но по большей части исследования довольно низкого качества. Это означает, что их данные надо перепроверять. Более того, некоторые аюрведические продукты и вовсе могут быть опасны для здоровья^[11]. Примерно то же самое касается и традиционной китайской медицины. Исследований или мало, чтобы делать конкретные выводы, или они низкого качества, или вовсе не находят никаких положительных эффектов. В любом случае к этим практикам надо подходить с огромной осторожностью и уж точно не использовать их вместо современной медицины^[12].

Но по-настоящему круто по тем временам всё обстояло в Древней Греции, где парадом правил Гиппократ. Фигура Гиппократа стала одной из центральных в медицине. Придуманная им клятва врача до сих пор используется в некоторых вариациях. В России, например, действует клятва врача, официальная формулировка которой установлена аж в Федеральном законе^[13]. Естественно, основная заслуга Гиппократа вовсе не в том, что он придумал, как красиво сказать, чего можно, а чего нельзя делать врачу. Гиппократ занимался классификацией болезней, развивал хирургию, занимался преподавательской деятельностью да и просто спасал людям жизни^[14].

Однако не один Гиппократ был молодец. Гален стал одним из первых физиологов, кто исследовал функции почек и спинного мозга в экспериментальных условиях. Он описал анатомию человека, исследовал мозг и кровеносную систему и заложил теоретическую основу медицины на долгие годы вперёд. Медики опирались на его авторитет во всём, за исключением тех вопросов, которые Гален освещал в своих работах не очень подробно^[14]. Ошибка Галена состояла в том, что он делал выводы о строении человеческого организма, основываясь на результатах вскрытий животных. Влияние его было настолько велико, что, когда врачи находили какие-то несоответствия между тем, что говорил Гален, и тем, как органы располагаются в организме, медики в первую очередь думали о том, что, наверное, это анатомия с тех пор поменялась, а не великий учёный ошибся. Со временем ситуация изменилась, врачам и их ученикам разрешили вскрывать человеческие тела, был издан учебник анатомии, основанный на результатах вскрытия людей^[15,16].

Нельзя не упомянуть и ещё одного знаменитого медика. Речь идёт об Авиценне, или Ибн Сине, которого прозвали «князем врачей». Для него основными причинами развития заболеваний были травмы, пребывание на холоде или жаре, еда и напитки^[17]. Ни один врач после Галена не пользовался таким всеобщим уважением в мире медицины. Как в исламских странах, так и в христианской Европе в XI–XVII веках учение Авиценны и его «Канон врачебной науки» оказывали колоссальное влияние на диагностику, терапию и образование^[18].

По мере того, как совершались научные открытия, менялся и облик медицины. Постепенно вера в непогрешимость прежних мэтров начала разрушаться, было исправлено множество их ошибок. Начал применяться систематический подход в диагностике. По факту это означало, что двум пациентам в XIX веке скорее ставили одинаковый диагноз и назначали одинаковое лечение. Значительные изменения претерпела хирургия, в первую очередь из-за появления анестезии. Это была настоящая революция, дополнившаяся знаниями в области микробиологии^[19]; условным началом этой революции можно назвать 1590 год, когда был изобретён микроскоп. Дальше события развивались довольно быстро, и в 1796 году Эдвард Дженнер уже смог разработать первую в мире вакцину против натуральной оспы^[10].

Параллельно с тем, как развивались медицина и биология, развивалась философия. Сейчас многие студенты считают философию чем-то невероятно скучным и нудным, но именно она определила облик современной науки. Люди стали что-то подозревать, как минимум то, что не всё можно объяснить с помощью религии или магических представлений. Были разработаны клеточная теория, представления о гигиене, новые медикаменты и вакцины. Тут надо понимать, что то, что для нас сейчас обыденность, для людей XIX века было совершенно не очевидно. Чего стоит только пример Игнаца Земмельвейса, который просто предложил медицинским работникам дезинфицировать руки перед тем, как принимать роды. После этого смертность среди рожениц упала в разы.

Были, конечно, и совершенно бесчеловечные примеры развития медицины. Война, как известно, неплохо двигает прогресс в определённых областях науки. Эксперименты на людях, которые проводились во время Второй мировой войны, способствовали развитию не только медицины, но и этики. Именно этика играет огромнейшую роль в современных исследованиях, она меняет облик медицины. Этические принципы обязательно учитываются в исследованиях как на людях, так и на животных. В случае с исследованиями с участием людей действует Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации. В ней отражаются основные нормы, которые обязательно должны соблюдаться при проведении исследований. Вот некоторые из них:

4. Долг врача — поддерживать и охранять здоровье, благополучие и права пациентов, в том числе тех, которые участвуют в медицинском исследовании. Знания и совесть врача должны быть направлены на служение этому долгу…

8. В то время как основная цель медицинских исследований — получение новых знаний, эта цель никогда не должна превалировать над правами и интересами отдельных субъектов исследования…

25. Участие в качестве субъектов исследования лиц, способных дать информированное согласие, должно быть добровольным…

В 1948 году была создана Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Можно считать, что тогда и были заложены основные принципы современной медицины. С развитием генетики, оптики и вычислительных технологий на нас вывалился огромный пласт информации. Мы узнали о строении ДНК, смогли разработать вакцины от полиомиелита и ветряной оспы, новые антибиотики, получилось провести трансплантацию сердца и многое другое.

Пройдя весь путь проб и ошибок, мы осознали, что в науке не должно быть авторитетов. Ошибаться могут все, причём для этого даже не обязательно жить в Древней Греции, можно быть даже обладателем двух Нобелевский премий, что прекрасно доказал Лайнус Полинг. Он считал, что употребление больших доз витамина С способствует улучшению состояния здоровья, в частности, спасает от рака. Естественно, многих исследователей заинтересовал этот феномен, были проведены исследования, но никаких эффектов показано не было. Поэтому сейчас так часто проводятся симпозиумы, конференции, а мнение каждого учёного в статьях подробно рассматривается редакционной коллегией и рецензентами. Мы поняли, что далеко не уедем, если будем опираться на авторитеты. Совсем от предвзятости у нас пока не получается отказаться, ведь нам очень мешают регалии: доктора, кандидаты наук, профессора… Но учёные стараются рассматривать мнение каждого исследователя не в контексте его званий, а в контексте современного научного дискурса. С переменным успехом это у них получается.

На самом деле термин «доказательная медицина» появился не так давно, в 1990-е годы. Именно тогда его предложили использовать учёные из Университета Мак-Мастера, Канада. Суть заключается в том, что лечиться надо только проверенными способами. Причём не только эффективными, но и максимально безопасными. Люди боятся за своё здоровье, это логично. Отсюда появляется необходимость в доказательствах.

При этом вводится довольно сложная иерархия доказательств. Допустим, вы говорите, что марсианская клубника всё-таки эффективна в терапии дерматита, а некий Вася утверждает, что ещё от дерматита можно лечиться марсианской ежевикой. Что делать врачу в таком положении? Поэтому нужно оценить, насколько корректно были произведены эксперименты, а в идеале вообще сравнить в одном и том же исследовании эффективность клубники с эффективностью ежевики. Чем больше будет исследований, тем больше будет доказательств.

У исследований может быть много проблем. Например, это могут быть маленькие выборки. Группа пациентов в 20 человек слишком мала для того, чтобы представлять всю популяцию пациентов. 20 человек — это даже не по человеку на регион России, поэтому с точки зрения статистики эта выборка будет называться нерепрезентативной. Тут должны быть свои оговорки. Конечно, чем больше пациентов, тем лучше, в некоторых исследованиях участвуют тысячи, десятки тысяч пациентов. Но если исследователь находится только на начальном этапе? А что, если заболевание просто слишком редкое, чтобы набрать такое количество пациентов? Вот тут и всплывает необходимость комплексной экспертной оценки.

Существует ещё одна проблема — так называемая плохая фарма. Учёные тоже хотят кушать. Поэтому очень важно представить именно собственное исследование в выгодном свете. Некоторые исследователи не гнушаются при этом подтасовывать результаты, отбирать только тех пациентов, которых выгодно включить в исследование, или вовсе умалчивать о результатах. Не всегда, к сожалению, их можно сразу поймать за руку. Гораздо проще найти непосредственные ошибки в логике, подходе к исследованию или в статистической обработке, чем в реальном подтасовывании. К счастью, развитие системы рецензирования в журналах и проведение коллективных научных мероприятий со множеством специалистов уменьшают вероятность того, что нас кто-то жестоко обманывает.

Некоторые исследования просто проводятся не на тех моделях. Самый известный пример — это талидомид. Это такое вещество, которое учёные предлагали использовать в качестве успокоительного, в том числе беременным. Изначально оно разрабатывалось как противосудорожное, но потом в ходе исследований на животных оказалось, что оно обладает седативными свойствами. Это вообще периодически случается: рассчитываешь получить один эффект, но получаешь совершенно другой. Беременным женщинам талидомид стали назначать для лечения тошноты по утрам. Его использовали в 46 странах по всему миру, он стал одним из самых продаваемых препаратов, реклама утверждала, что он полностью безопасен (рис. 3)^[20].

Рис. 3. Упаковка талидомида из Великобритании, где он продавался под названием Диставал

Первое время всё было неплохо. Но потом стали поступать сообщения о различных побочных эффектах препарата, например о периферической невропатии^[2]. В США, к слову, препарат не был одобрен для применения со стороны FDA, так как производитель (Chemie Grünenthal), по мнению специалиста FDA доктора Фрэнсис Келси, знал о таких побочных эффектах и умышленно умолчал о них^[20].

Следом грянул гром: у беременных женщин, принимавших талидомид, родились дети с различными дефектами развития. Выяснилось, что ещё за несколько лет до трагедии один из сотрудников фармкомпании давал ещё не выпущенный официально препарат своей беременной жене. Дочка этого сотрудника родилась без ушных раковин. На тот момент это был единичный случай, поэтому с приёмом препарата этот дефект никто не связал. Когда же начали появляться сообщения о тысячах таких детей, рождённых матерями, принимавшими талидомид, специалисты забили тревогу. К 1962 году талидомид был изъят из оборота в большинстве стран^[20].

Это было большой неожиданностью, в том числе и для представителей фармкомпании. Никто не ожидал такого эффекта. Первоначально представители Chemie Grünenthal отрицали взаимосвязь эпидемии врождённых пороков и приёма талидомида, однако впоследствии такая связь была чётко доказана. При этом многие эксперты сходятся во мнении, что Chemie Grünenthal проводили испытания лекарства по всем стандартам того времени. Неясным остаётся только то, знали ли в фармкомпании о таком возможном тератогенном эффекте или вся проблема состояла только в том, что для тестирования использовались неверные модели. Оказалось, что мыши, на которых тестировалось лекарство, менее чувствительны к его воздействию, чем приматы, к которым относится и человек. Почему это так, пока неясно^[21,22].

Талидомидная катастрофа навсегда изменила подход к тестированию лекарств. Сейчас обязательными являются исследования как in vitro, так и in vivo, причём последние проводятся на нескольких видах животных, чтобы ничего подобного никогда не повторялось. Читатель, конечно, может возразить: почему бы не проводить исследования на приматах, ведь они наши ближайшие родственники? Тут есть несколько причин.

Первая — это, безусловно, этика. Приматы — наши родственники. Чем «ближе» к человеку животное, тем сложнее доказать комиссии по этике необходимость проведения эксперимента именно на нём: почему тогда не сразу на людях? Этика сильно влияет на проведение экспериментов, и это спасает многих животных, ведь для проведения экспериментов на любых животных нужно сначала доказать, что это надо сделать. Поэтому без стадии исследований на клетках как животных, так и человеческих никуда. Вторая — финансовый вопрос. Приматы стоят очень дорого. Репрезентативная выборка приматов для клинических исследований влетит в копеечку. К тому же у приматов не такие большие популяции и не такие непродолжительные беременности, как у более мелких животных. Третья — наши ближайшие родственники всё равно не мы. Мы можем только предполагать, какой будет разница в реакциях обезьяньего и человеческого организмов на препараты. Люди не до конца изучили даже своё тело, что уж говорить о других животных. Талидомидная катастрофа показала, что существуют видовые различия в реакции на лекарства, и у нас совершенно нет гарантий, что при тестировании на приматах всё пройдёт гладко.